Tumor dan Kanker

Tumor terjadi sebagai akibat perubahan sel sehingga sel dapat melepaskan diri dari mekanisme pengaturan pertumbuhan normal. Perubahan sel ini disebut dengan istilah transformasi. Sebagai dasar transformasi adalah gangguan kelainan (mutasi) di dalam genom dari sel yang mengalami transformasi. Pada umumnya tumor adalah monoklonal artinya bahwa sel-sel yang mengisi tumor semuanya terjadi dari satu sel yang mengalami transformasi yaitu sel induk (stem cell). Kebanyakan tumor terjadi karena faktor lingkungan seperti zat kimia, radiasi atau virus, dan sebagian kecil karena adanya kelainan yang diwariskan di dalam sel germinatuvum.

Mutasi gen merupakan penyebab terjadinya tranformasi dari sel normal menjadi sel kanker. Ada tiga macam kelas gen yang mengatur pertumbuhan normal yaitu :

1.      Protoonkogen yang mendorong pertumbuhan

2.      Tumor supressor gen yang menghambat pertumbuhan

3.      Apoptosis gen yang mengatur kematian sel

Ketiga gen ini merupakan sasaran utama pada kerusakan genetik. Selain itu ada gen yang mengatur perbaikan DNA yang rusak. Kerusakan pada gen yang memperbaiki DNA dapat memudahkan terjadinya mutasi luas di genom dan tranformasi neoplastik. Setiap gen kanker memiliki fungsi spesifik, yang disregulasinya ikut berperan dalam perkembangan kanker.

1.       Definisi Protoonkogen dan Onkogen

Protoonkogen adalah gen regulatorik normal yang mendorong atau pencetus pertumbuhan. Onkogen adalah gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik atau pertumbuhan sel neoplastik. Onkogen merupakan alel mutan dari protoonkogen.

2.      Siklus Pembelahan Sel

Siklus pembelahan sel pada dasarnya dibagi dalam dua fase yaitu :

a. Fase mitosis (M)

b. Fase sintesis (S)

Fase interval antara akhir mitosis dan awal mitosis yang disebut sebagai interfase.

Penggandaan DNA terjadi pada interfase yang disebut sebagai fase sintesis (S). Gep antara akhir fase M dengan awal fase S disebut fase G-1. Sedangkan gep antara akhir fase S dengan awal fase M disebut fase G-2. Sehingga siklus sel dikenal ada empat fase yaitu fase M, G-1, S dan G-2. Pada fase G-1 ditemukan suatu faktor yang menginduksi fase G-1 untuk masuk ke fase S yang disebut S phase promoting factor (SPF) dan akhir dari fase G-2 dan awal dari fase M ditemukan suatu faktor yang menginduksi fase G-2 untuk masuk ke fase M yang disebut M phase promoting factor (MPF). Khususnya pada mamalia untuk masuk ke setiap fase akan diinduksi oleh suatu CDK (Cyclin dependent protein kinase) yang membentuk kompleks dengan cyclin. Pada fase G-1 akan diinduksi oleh CDK4 dan CDK6 yang

membentuk komplek dengan cyclin D dan cyclin E. Pada fase S akan diinduksi oleh

CDK2 yang membentuk kompleks dengan cyclin A dan cyclin E, sedangkan pada fase

M akan diinduksi oleh CDK1 yang membentuk kompleks dengan cyclin A dan cyclin B.

3.      Karsinogenesis

Dasar karsinogenesis adalah adanya kerusakan genetik nonlethal pada sel. Kerusakan genetik ini dapat karena pengaruh lingkungan atau herediter. Setiap gen kanker memiliki fungsi spesifik, yang disregulasinya ikut berperan dalam perkembangan kanker. Biasanya gen penyebab kanker di jelaskan berdasarkan perkiraan fungsinya. Namun akan bermanfaat apabila gen terkait kanker dipertimbangkan dalam konteks enam perubahan mendasar dalam fisiologi sel yang menentukan fenotif ganas :

a.       Menghasilkan sendiri sinyal pertunbuhan

b.      Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan

c.       Menghindari apoptosis

d.      Kemampuan replikasi tanpa batas

e.       Angiogenesis berkelanjutan

f.       Kemampuan menginvasi dan metastasis.

Mutasi pada gen yang mengendalikan sifat ini ditemukan pada semua kanker. Namun, jalur genetik pasti yang menimbulkan ciri – ciri ini berbeda antara kanker, bahkan pada organ yang sama. Secara luas dipercaya bahwa terjadinya mutasi pada gen penyebab kanker dikondisikan oleh sigapnya perangkat perbaikan DNA yang dimiliki sel. Apabila gen secara normal mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNA ini terganggu, instabilitas genom yang terjadi akan cenderung memudahkan terjadinya mutasi pada gen yang mengendalikan keenam kemampuan sel kanker. Patogenesis molekuler sel kanker dapat dilihat pada gambar di bawah ini.

Gambar Patogenesis Sel Kanker

4.      Onkogen

Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker disebut onkogen. Gen ini berasal dari mutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorang pertumbuhan yang normal. Produk gen ini disebut Onkoprotein, yang mirip dengan produk normal protoonkogen, kecuali bahwa onkoprotein tidak memiliki elemen regulatorik yang penting, dan produksi gen tersebut dalam sel yang mengalami tranformasi tidak bergantung pada faktor pertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya

Pada keadaan fisiologik, proliferasi sel dibagi menjadi :

a.       Terikatnya suatu faktor pertumbuhan ke reseptor spesifiknya di membran sel.

b.      Aktivasi reseptor faktor pertumbuhan secara transien dan terbatas, yang kemudian mengaktifkan beberapa protein transduksi sinyal di lembar dalam

c.       Induksi dan aktivasi faktor regulatorik inti sel yang memicu transkripsi DNA.

d.      Sel masuk ke dalam dan mengikuti siklus sel yang akhirnya menyebabkan sel membelah.

Ketika protoonkogen mengalami mutasi ( mutasi titik, translokasi, amplifikasi, inserasi atau delesi ) menjadi onkogen, maka mekanisme fisiologi proses pembelahan sel normal akan mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen. Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel neoplasik. Efek dari aktivasi onkogen :

a.       Mengkode protein yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan sehingga tumbuh berlebihan dan merangsang diri sendiri misalnya c- sis.

b.      Memproduksi reseptor faktor pertumbuhan yang tidak sempurna, yang memberi isyarat pertumbuhan terus menerus meskipun tidak ada rangsangan misalnya c-erb-B.

c.       Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor faktor pertumbuhan yang berlebih, sehingga sel tumor sangat peka terhadap faktor pertumbuhan yang rendah, yang berada dibawah ambang rangsang normal misal c- neu.

d.      Memproduksi protein yang berfungsi sebagai pengantar isyarat didalam sel yang tidak sempurna, yang terus menerus menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsangan dari luar sel misalnya c- K-Ras.

e.       Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti yang merangsang pembelahan sel misalnya c-myc.

5.      Tumor Suppressor Gen

DNA yang rusak atau bermutasi mungkin menyebabkan terjadinya pertumbuhan yang tak terkendali. Protein yang dihasilkan oleh gen-gen supressor tumor menghentikan siklus sel ketika DNA nya rusak. Bila DNA ini tidak dapat diperbaiki, protein ini menyebabkan apoptosis. P53 salah satu gen supressor tumr, menghentikan siklus sel ketika terjadi kerusakan DNA dan menstimulasi enzim untuk memperbaiki DNA yang rusak. Gen ini memproduksi protein yang berikatan dengan kompleks cyclin-kinase dan menyebabkan tidak aktif sehingga mencegah terjadinya pembelahan sel (dapat dilihat pada gambar di bawah ini).

Gambar Gen P53 yang berikatan dengan kompleks cyclin-kinase

Ketika tumor-suppressor gen tidak berfungsi dengan baik, maka gen-gen ini tidak dapat mencegah terjadinya pembelahan sel yang tidak normal pada sel-sel yang bermutasi dan kemungkinan menghasilkan kanker. Penyebab paling tinggi terjadinya kanker baru adalah mutasi pada gen p53.

Powerpoint tentang Kanker download disini